[면역] 다제 내성균에 효과적인 항생제 개발 – IspH inhibitors

IspH inhibitors라 불리는 화합물 그룹이 Acinetobacter, Psudomonas, Klebsiella, Enterobacter, Vibrio, Shigella, Salmonella, Yersinia, Mycobacterium, Bacillus 과 같은 여러 다제 내성 그람 양성균에 효과가 있고 인간에게 비교적 독성이 적은 것으로 보인다

세게 보건기구 WHO가 항생제 내성 ( antimicrobial resistance : AMR)을 인류를 위협하는 10대 요인 중 하나로 규정하였다. 2050년까지 항생제 내성 감염은 매년 1000만명의 목숨을 앗아갈 수 있으며, 세계 경제에 누적 100조 달러 가량의 부담을 줄 것으로 예상된다. 현재 출시된 모든 항생제에 내성을 가진 박테리아가 계속 늘어나고 있고, 현재  연구되고 있는 약물은 거의 없어, 공중 보건 위기를 예방하기 위해 새로운 항생제의 개발이 시급하다.

 

최근 위스타 연구소 과학자들은 다제 내성균을 직접 죽이는 항생 작용과 동시에 항생제 내성 ( antimicrobial resistance : AMR) 이 생기지 않도록 자발적으로 빠른 면역 반응 일으키는 새로운 화합물을 개발하여, 그 내용을 Nature지에 발표하였다.

 

Methyl-D-erythritol phosphate pathway 라 불리는 대사 경로는 대부분의 박테리아에게 필수적인데 반해, 사람은 이 대사를 하지 않는 점을 이번 항생제 개발에 이용하였다. 또한 동시에 면역체계를 이용하여 박테리아를 이중으로 공격하게 함으로써 박테리아가 약제에 저항력을 가지는 것을 어렵게 하였다.

 

기존 항생제는 핵산과 단백질 합성, 세포막 구축, 대사 경로 등 세균에게 필수적인 기능을 타겟으로 하는데, 박테리아는 항생제가 표적으로 하는 부분들을 변이시켜 약물을 불활성화시키거나 약물을 불활성화시켜 내보냄으로써 항생제에 대한 내성을 가지게 된다.

 

 

 

Non-mevalonate pathway로 알려져 있으며, 대부분 병원균의 생존에 필요한 isoprenoids 의 생합성에 관여한다. IspH 는 isoprenoid 생합성 과정에 관여하는 효소로 그람 음성균 생존에 필수적이다. 

 

닥터 도티왈라와 동료들은 새로운 약물을 개발하기 위하여 컴퓨터 모델링을 사용하여 시중에 나와있는 수 백만 개의 화합물들의 IspH 효소와의 결합능력을 관찰해서, IspH 기능을 강력하게 억제할 수 있는 물질을 골라내는 것으로 연구를 시작하였다. 

 

그동안 이용되었던 IspH inhibitors들은 박테리아 세포벽을 뚫을 수 없었기 때문에, 연구자들은 박테리아 안으로 들어 갈 수 있는 새로운 IspH inhibitor를 합성하기 위해 노력했다.

 

이번에 개발한 IspH inhibitors는 임상적으로 항생제 내성을 갖는 균들의 in vitro에서 실험했을 때 현재 사용되고 있는 항생제들 보다 박테리아를 죽이는 활성이 더 강하였으며, 면역계를 동시에 자극함으로써 이중으로 박테리아를 공격한다. 

 

그람 음성균 감염 임상 전 모델에서, IspH inhibitors의 효과는 기존에 사용해 온 광범위 항생제보다 효과적이었다. 또한 실험에 사용된 모든 화합물은 인간 세포에서 non-toxic 한 것으로 관찰되었다.

 

이번에 새로이 개발한 이중 면역-항생제 전략은 직접적으로 세균을 죽임과 동시에 자연적인 면역 반응을 활성화시킴으로써 세계적으로 항생제 내성 AMR과 싸우는 데 기여할 것으로 보인다.

 

Nature, published online December 23, 2020; doi: 10.1038/s41586-020-03074-x

 

 

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