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건강과 약물 연구 동향

[암] 진화에 의한 돌연변이와 암의 관련성

K세라퓨틱스 영양 치료 스쿨 2020. 12. 14. 15:54


진화론적으로 사촌인 침팬지와 비교해, 사람은 유전적 성향이나 흡연과 같은 위험요소를 갖지 않는 경우에도  특히 전립선, 유방, 폐, 대장암의 경우에는 진행성 종양으로 쉽게 발전되는 편이다. 최근 한 연구가 그 원인을 설명하는데 도움이 될 만한 연구결과를 내놓아 소개한다.


DNA illustration (stock image).  Credit: © adimas / stock.adobe.com


캘리포니아의 샌디에고 의과대학 무어 암센터의 연구진이 이끄는  연구에 따르면, 인간 특유의 유전적 돌연변이가 그 원인 중 하나가 될 수 있다고 한다. 연구진에 따르면, 인류가 진화 하면서 SIGLEC12 유전자 (시글렉 12 유전자), 좀더 구체적으로 말하자면 면역계의 일부로 생산되는 SIGLEC-12 protein (시글렉 12 단백질)은 진화하면서 자기‘Self’와 침입한 미생물들을 구분하는 능력이 사라지게 되었는데, 이로 인해 몸은 이 단백질의 생산을 중단해야 했다.  그런데, 모든 인류에서 이 단백질 생산이 완전히 사라진 것은 아니어서,  여전히 이 단백질을 생산하고 있는 소수의 사람들에게는 시글렉 12 단백질의 고장난 형태가 멋대로 행동을 하면서  골칫거리가 되고 있다.  


정상조직과 암조직의 표본 연구에서, 여전히 시글렉12 단백질을 생산하고 있는 약 30%의 사람들이 그렇지 않은 사람에 비해 일생 동안 진행성 암에 걸릴 가능성이 두 배 이상이다.


정상적으로 우리몸은 일생에 걸쳐 제 기능을 하지 못하는 단백질을 생산하는 유전자를 제거하므로,  전세계의 약 2/3 사람들은 이 시글렉 12 단백질의 생산을 중단했다. 이 유전자는 인간에게서 더 이상 아무 기능을 하지 않을 것이라고 생각되었으므로, 발견된지 20년 동안 이에 대한 추적연구는 거의 이루어지지 않았다. 인간과는 대조적으로, 침팬지는 아직도 기능하는 시글렉 12를 생산하고 있다.


연구팀이 비암세포 조직에서 단백질 항체를 이용해서 시글렉 12를 검출했을 때 약 30%가 양성이었다. 이것은 유전자 정보로 예상한 것과 일치하는 숫자였다. 반면, 동일한 모집단으로부터 채취한 진행성 암세포 샘플의 경우, 대부분이 시글렉 12단백질에 대해 양성이었다.


진행성 대장암을 가진 다른 모집단을 관찰했을 때에도 연구진들은 80%이상의 환자들이 이 시글렉12 유전자를 가짐을 알았고, 이 환자들의 예후가 이 유전자를 가지지 않은 극소수의 환자들보다 더 좋지 않음을 알게 되었다. 결과적으로, 이 단백질을 여전히 생산하고 있는 사람들은 진행성 암에 걸릴 확률이 더욱 큼을 알 수 있었다. 



그림1. 시글렉12가 암 발병과 관련이 있다. (A)한 전립선암 환자로부터 인접해 있는 정상세포와 암세포 조직 B) 시글렉12 형질주입된 전립선 암세포의 유전자 표현 vs 대조군. 차별발현 유전자 DEG (파랑), 차별 발현 유전자가 아닌 것 (회색) (C) 적외선 열지도- 시글렉12를 가진 PC-3세포에서 차별발현 유전자와 원래의 PC-3세포 (D) 시글렉12 GSEA – gene set enrichment analysis-는 shp2양성 종양과 비슷한 표현형을 보인다 



연구원들은 이 결과를 검증하기 위해 시글렉12를 생산하도록 설계된 종양세포를 도입해 쥐실험을 하였다. 결과적으로  시글렉 12가 없는 종양세포와 비교했을 때, 암세포가 훨씬 빨리 자랐으며, 진행성 암과 관련이 있는 것으로 알려진 많은 생물학적 경로로 방향을 트는 것이 관찰되었다.


이러한 사실은 앞으로 암을 진단하고 치료하는데 활용될 수 있을 것으로 보이는데, 간단한 소변테스트를 통해 시글렉12와 같은 고장난 단백질의 존재를 검출하기 위한 연구도 진행중이다.  또, 시글렉12 항체를 이용해서 선택적으로 비암세포에 영향을 주지 않고 고장난 단백질을 가진 종양세포에게 약물을 전달할 수도 있을 것이다. 


FASEB BioAdvances, 08 December 2020 DOI: 10.1096/fba.2020-00092





*Siglec :Sialic‐acid‐binding immunoglobulin‐like lectins

*Pseudogenes : 가짜 유전자

기능을 상실하여 세포의 유전자 발현이나 단백질 합성에 관여하지 않는 DNA 염기 서열이다. 유전자의 돌연변이가 누적된 결과로 나타나며, 주로 유전자의 중복 또는 누락에 의해 발생한다.

슈도진에는 두 가지 기원이 있는데, 하나는 원래 작동하던 유전자가 어떤 이유에서 돌연변이가 되어 더 이상 작동하지 않는 경우이고, 다른 하나는 RNA가 어떤 이유에서건 DNA염기 서열로 삽입되어 버린 경우이다.  인간의 경우, 140개의 슈도진이 알려져 있으며, 그 중 하나가 시글렉 12이다.