[코로나] 2020년9월까지 발표된 연구와 취재, 실제 임상 가이드 라인과 약물

전신 사이토카인 폭풍이 COVID-19 PNEUMONIA 중증 병태의 전부인가? 바이러스의 ACE2 부착 특이성으로 인해 유도되는 내피세포 NADPH OXIDASE과잉 발생과 이로 인한 IL6 발현 증가가 핵심이며, 면역 반응은 바이러스 클리어런스를 위한 우리몸의 마지막 방어선인가?

이 화두에 대한 논의가 2020년 9월 현재 이루어지고 있다. COVID19 환자가 누적되면서 나오는 전신 혈액학적 데이터들을 과거 감염 및 중증 질환들의 수치와 비교해, 이 생경한 질환의 병태를 더 깊게 밝혀 치료 가이드라인을 환자의 상황에 맞게 대처하자는대 목표를 두는거로 이해된다.

유레카알러트에서 9월에 릴리즈한 최신의 역학 실험의 결과를 취재한 글과, 같은 방향성의 추가 연구 발표 그리고, 봄여름간 다량 누적되어 팬덤이 되버린 싸이토카인 폭풍이 만들어내는 중증상태에 대한 연구1편과 논문에 기재된 현장 치료 가이드라인을 요약하여 담아본다.

 

1. COVID-19 사이토카인 폭풍이 존재하는가?

EUREKALERT. NEWS, 4-SEP-2020 , Does the COVID-19 cytokine storm exist?
Cytokine Levels in Critically Ill Patients With COVID-19 and Other Conditions, JAMA. Published online September 3, 2020, Matthijs Kox, PhD; Nicole J. B. Waalders, BSc

시토카인 방출 증후군(CRS)이라고도 불리는 복수의 사이토카인의 분비는, 면역 반응을 증폭 또는 중재하는 결정적인 역할을 하게 되는 매개인자의 과잉 분비를 의미한다.

이 면역 반응이 너무 강하면, "사이토카인 폭풍"으로 알려진 현상이 환자에게 더 심각한 병태를 유발할 수 있다. CRS라고도 불리우는 이 사이토카인 폭풍이 COVID-19 환자들의 질병 심각성에 기여한다고 생각되어 왔다.

그러나 COVID-19 환자의 사이토카인 폭풍은 명확하게 정의되어 있지 않다. CRS를 동반하는 다른 질병과 비교가 되지 않는 경우가 많다. 따라서 이 COVID-19 환자의 사이토카인 폭풍에 관한 불확실성과 의심이 존재한다.

라드부드 대학 의학 센터의 연구원들은 COVID-19와 기타 여러 가지 중증 질환을 가진 환자들의 몇 가지 중요한 사이토카인을 측정하여 비교한 후, COVID-19가 사이토카인 폭풍의 특징이 아니라는 것을 보여준다. 이는 COVID19 환자들에게 시행되고 있는 현재 치료에 영향을 미칠 수 있다고 연구원들은 말한다.

라드부드 대학 의료 센터의 중증 응급 의학과의 연구원들은 몇 가지 뚜렷한 조건을 가지고 IC에 입원한 환자의 혈액의 세 가지 필수 사이토카인의 농도를 측정했다.

이들은 급성 호흡 억제 증후군(acute respiratory distress syndrome,ARDS)을 동반하는 중증 급성 호흡기 감염 기준을 충족한 COVID-19 환자, 박테리아 패혈증 쇼크(ARDS 유무) 환자, 심 정지나 중증 외상으로 IC에 입원한 환자 등을 대상으로 이 같은 측정을 수행했다. 사이토카인은 각 환자군에 대해 동일한 방법으로 측정되었다.

상술된 5개 환자군에서 종양 괴사 인자 알파(TNF-a)와 인터루킨 6, 8(IL-6, IL-8)의 농도를 측정했다. 결과는 매우 놀라웠다.

마티즈 콕스 연구원은 "COVID-19 환자에서 사이토카인 수치가 ARDS가 존재하는 패혈성 쇼크 환자보다 현저히 적게 상승했다. 또한 동일한 방식의 정량적 비교에서 심한 폐질환의 증상이 없는 COVID-19 환자가 ARDS가 없는 패혈성 쇼크 환자보다 현저하게 낮은 IL-6과 IL-8을 보였다. COVID-19 환자의 사이토카인 농도는 심정지나 외상으로 IC 에 입원한 환자와 유사했는데, 이는 사이토카인 폭풍으로 불리우기엔 적절치 못한 결과이다.“라고 밝혔다.

이 연구의 결과는 COVID-19가 사이토카인 폭풍으로 특징지어지지 않는다는 것을 보여준다.

피터 픽커스 중증 응급의학과 교수는 COVID-19 환자에게서 관찰된 혈중 염증성 단백질의 수치는, COVID19 증증 병태는 심각한 염증 사이토카인이 만들어낸 중증 질환이라고 설명하기 어렵다.라고 밝혔다.

이는 위독한 COVID-19 환자가 특정 항-사이토카인 치료제가 적절한 효과를 나타내지 못할 가능성이 높다는 것을 의미한다.

 

2. Is a “Cytokine Storm” Relevant to COVID-19?
JAMA Intern Med. Published online June 30, 2020, Pratik Sinha, MB, ChB, PhD, Michael A. Matthay

가장 심각한 형태인 중증 급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)는 COVID-19를 유발하는 바이러스로 생명을 위협하는 폐렴과 급성 호흡곤란증후군(ARDS)으로 이어진다. COVID-19 ARDS의 사망률은 40%에서 50%에 육박할 수 있다. COVID-19-유인 폐 손상의 메커니즘이 아직도 밝혀지는 중인대도 불구하고, 과학 간행물이나 매체에서 모두 사이토카인 폭풍이라는 용어를 ' COVID-19의 병태생리학적 동의어' 로 사용하게 되었다.

COVID-19의 효과에 대한 설득력 있는 데이터가 없는 채로, IL-6 활성을 억제하는 단핵 항체인 톨실리주맙과 사릴루맙과 같은 약물이 환자를 치료하는데 사용되고 있다. 이러한 약제의 실험은 전형적으로 사이토카인 폭풍을 그 근거로서 연구되고 적용된다 (임상실험번호, NCT04306705, NCT0434322773). 사이토카인 폭풍이라는 용어와 COVID-19와의 관련성에 대한 비판적 평가의 단서가 된다.

사이토카인 폭풍은 정의가 없다. 광범위하게 말하면, 인터페론, 인터루킨, 종양-중화 인자, 케모카인 등의 다양한 매개체의 과잉 방출로 특징지어지는 과잉 면역 활성 반응을 나타낸다. 감염 요소의 효율적인 제거에 필요한 선천적인 면역 반응의 일부분이다.

“사이토카인 폭풍”이라는 용어는 방출된 사이토카인의 수치가 숙주 세포에 유해하다는 것을 암시한다. 그러나 중증의 병리학에서 적절한 염증 반응과 잘못된 염증 반응을 구별하는 것은 주요 난제였다.

게다가 더 복잡성이 증가하는 것은, 사이토카인 폭풍에 관련된 대부분의 매개인자들은 다면 발현성의 하위 효과를 보여주고, 또한 물질들은 서로 생물학적 활동에서 상호 의존적이다.

이들 매개 인자의 상호 작용과 그들이 알려주는 경로는 선형적이거나 균일하지 않다. 또한, 그들의 계량화된 수준이 응답의 심각성을 암시할 수 있지만, 반드시 질환을 생성한다는 것을 의미하지는 않는다. (단례로 CXCL17, IL6와 같은 물질들은 감염시 우리몸의 항미생물 상태를 온전하게 유지하게 해주는 물질이다) 이 복잡한 상호 작용을 이해한다면, 급성 염증 반응에 대한 ‘단일 중재자 그리고 무차별적 시점’의 간섭 치료의 한계를 알 수 있다.

왜 "사이토카인 폭풍"이 COVID-19와 밀접하게 연관되었는가?

과거 SARS-CoV-1에 의해 야기된 사스 전염병 동안, 사이토카인 폭풍이라는 용어는 특징으로 설명되었고 부정적인 중증 증상과 관련이 있었다. COVID-19의 몇몇 초기 사례 시리즈는 정상 범위 이상으로 상승된 일부 플라즈마 사이토카인의 수치를 보고했다. 그러나 대부분의 경우 ARDS 환자들의 이전 코호트의 혈장 수준보다 낮다.

염증성 사이토카인 IL-6은 급성 염증 반응과 사이토카인 폭풍의 핵심 중재자다. 표에는 각각 100명 이상의 환자를 가진 COVID-19 환자의 5개 코호트와 ARDS 환자의 3개 코호트의 보고된 IL-6 수준이 요약되어 있다. 많은 사례에서 정상의 중위수 범위를 초과하지만, ARDS의 일반적인 중위수 값보다 현저히 낮다.

'국립 심장 폐혈액 연구소 ARDS 네트워크' 가 시행하는 무작위 임상 시험의 중위값은, COVID-19 중 중증 환자만을 비교해 고려해도 약 “10~40배” 높다.

“ARDS의 과잉 염증 표현형”은 염증 시토카인의 증가가 특징으로 쇼크 발생율과 부작용이 증가한다. 이 표현형의 특성은 사이토카인 폭풍과 함께 예상되는 것과 가장 일치하는 것으로 간주될 수 있다. 그러나 ‘ARDS의 과잉 염증 표현형’ 환자의 IL-6 중위수는 COVID-19 중증 환자의 수준보다 “10~200배”높다.

 

Table: Plasma Levels of Interleukin-6 Reported in COVID-19 Compared With Levels Previously Reported in ARDS Copyright 2020 American Medical Association. All Rights Reserved.

 

사이토카인 폭풍의 근거 없는 이론은 제쳐두고, 상대적으로 낮은 수준의 순환 IL-6에도 불구하고 COVID-19의 임상 결과가 왜 그렇게 불리하게 작용하는가?

한 가지 가설은 COVID-19로 인한 심각한 바이러스성 폐렴이 ‘ARDS의 과잉 염증 표현형’의 연구에서 보여진 것과 같은 전신 반응은 동반되지 않고 주로 심각한 폐손상을 일으킨다는 것이다. 예를 들어, COVID-19 ARDS를 가진 환자의 최근 사후 보고 결과는, 심각한 폐포 미세혈전을 동반한 심각한 혈관 손상을 보였다. 인플루엔자 ARDS 환자의 사후 연구에서 발견된 것보다 9배 더 많은 수치이다. 연구가 지속되면, COVID-19 매개 폐 손상의 보다 구체적인 메커니즘을 확인할 수 있을 것이다.

이러한 관찰에는 몇 가지 한계가 있다. 거의 모든 COVID-19 IL-6 데이터는 실험실 시험에서 나온 것이다.

대부분의 연구에서 사용된 정확한 방법에 대한 자세한 내용은 이용할 수 없다. 이전 ARDS 연구에서 사용된 효소 연계 면역 검사 기법에 기초한 측정과 비교할때 IL-6 정량의 문제가 있다. 게다가 사이토카인의 혈장 수치는 폐 염증을 대표하지 않을 수 있다. 전 세계 COVID-19 환자 수를 감안할 때, IL-6 레벨에 대한 데이터는 매우 적은 수의 환자로부터 온 것이다. 그럼에도 불구하고 사이토카인 폭풍의 이론은 이러한 데이터에 근거하고 있으며, COVID-19에 그 존재에 대한 사례는 약해 보인다.

보다 적절한 결론은, ARDS의 다른 원인에 비해 COVID-19는 낮은 수준의 순환 사이토카인 반응으로 특징지어진다는 것이다. (그러나) 아마도 가장 유효한 결론은 현재의 데이터가 COVID-19에서 조절되지 않은 사이토카인 반응의 정확한 역할과 범위를 확인하기에 불충분하다는 것이다.

COVID-19에서 사이토카인 폭풍이라는 용어가 널리 받아들여짐에 따라, 임상 시험의 대상과 COMPASSIONATE USE DRUG(미승인 약물의 온정적 사용) 의 기본 설정에서, 강력한 면역 억제 요법을 사용하는 동기가 되었다.

IL-6 억제제와 고함량 코르티코스테로이드와 같은 이러한 약들은 면역 반응을 발생시키는 중요한 경로를 차단한다.

장기간 반감기를 필요로 하는 “만성 염증성 질환” 을 가진 환자들을 치료하는데 최적의 약동학을 보이는 많은 단핵 항체 약물이 용도 변경되어 사용되고 있다. “급성 중환자실”에서 염증을 장기간 무차별적으로 억제하면 사스 CoV2의 완전 제거율이 저하되고, 2차 감염 위험 증가에 대한 문제가 제기된다.

COVID-19에서 면역 억제 접근법에 대한 열정은 사이토카인 폭풍과 자주 호환되는 용어인 시토카인 방출 증후군(CRS)의 임상 경험에서 상당 부분 파생되는 것으로 보인다. 마우드와 동료들의 2016년 CRS 연구에서는 chimeric antigen receptor T cells (키메라항원수용체결합T세포)투여 후 발생한 CRS 환자를, 토실리주맙으로 효과적으로 치료했다. 특히 CRS가 발생한 환자의 최고 혈장 IL-6 수치는 약 10,000 pg/mL로, 중증의 COVID-19에서 보고된 것보다 거의 1000배높았다. 미루어 비추어보면, 결국 이러한 치료법은 COVID-19에 효과적일 수는 있지만, 높은 싸이토카인이 예측되는 정확한 환자를 선정하고, 적절한 개입 타이밍을 선택해야만 그 치료의 성공 가능성이 높아질 것이다.

덱사메타손은 COVID-19와 ARDS 환자의 생존을 향상시킬 수 있다는 보고에 따라 사용되고 있다. 이러한 효과가 "ARDS 표현형 사이에 차이가 있는지, 순환성 과잉 염증 시토카인 반응이 없음에도 불구하고 발생하는지" 를 판단해야 한다. 만약 그렇다면, 덱사메타손에 대한 추가 정보는 폐에서 COVID-19에 대한 국소 염증 반응에 대한 연구의 중요성을 더욱 증명할 것이다.(WHO는 콜티코스테로이드를 권장하지 않으나, 중국 의료 현장에서는 권장 투여되고 있는 실정이다)

이러한 이유로, '시토카인 폭풍'이라는 용어는 'COVID-19 ARDS'에서 오해의 소지가 있을 수 있다.

확고한 생물학적 진단이 결여된 서투른 병리학적 실체를 통합 호환하여 사용하는 것은 처음 겪는 환자 집단을 어떻게 가장 잘 관리할 것인가에 대한 불확실성을 더욱 증가시킬 수 있다.

시토카인 폭풍에서 상승된 순환 매개 인자는 혈관 내피 기능 부전과 전신의 염증을 불러와, 열, 빈맥, 과호흡, 저혈압으로 이어지는 전신 증상을 보이며, 이는 전신 염증 반응 증후군으로 알려진 중환자 치료에서 오랜 역사를 가지고 있으며, 수십 년 동안 패혈증을 정의하는 데 사용되었다. 불행히도 패혈증에 걸린 단일 사이토카인을 대상으로 한 개입 차료도 오랜 실패의 역사를 가지고 있다.

사이토카인 폭풍이라는 용어가 극적인 이미지를 떠올리게 하고 주류 및 과학 매체의 관심을 사로잡았지만, 현재까지의 연구 결과는 그 용어의 이용을 입증해주거나 지원해주지 않는다. 새로운 데이터가 다르게 입증될 때까지, COVID-19와 사이토카인 폭풍의 연계는 '찻주전자 속의 폭풍'에 지나지 않을 수 있다.

 

3. COVID-19 폐렴의 초기 단계에서 ‘싸이토카인 폭풍’ 중재 케어

Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia, Cytokine & Growth Factor Reviews, Volume 53 June 2020, 38-42, XinjuanSun, TianyuanWang

 

WHO GUIDE LINE

1. 기본 관리전략-보조산소요법, 보존적 체액 공급, 경험적 항균제 적용

2. 임상시험 설정을 제외하고 사스-CoV2 유도 폐 손상이나 충격에 코르티코스테로이드를 사용해서는 안 된다고 권고

그러나 중국 현장에서 지속 이용 (무혈성 괴사, 정신병, 당뇨병, 바이러스 제거 지연, 2차 감염 유발)

 

면역 치료 종류 (싸이토카인 스톰을 막아, 다장기부전증(MODS, multiple organ dysfunction syndrome) 예방)

1. 당일 클론 항체 (IL6억제제, 사릴루맙)

2. IFN & 리바비리딘

3. IFN-αβ 억제제와 IFN-λ

4. 산화인지질(폐포 특이성 고) 억제, Eritoran

5. 스핑고신-1-인산 수용체,1 효현제 요법

6. 단핵구 모집과 기능 억제제

7. 지속형 신장 교체 치료, Continuous renal replacement therapy (CRRT)

 

그림. 바이러스 유도 사이토카인 폭풍에 대항하는 포텐셜 치료 옵션과 SARS-CoV2의 질병 발생 과정의 요약

 

4. 바이러스 침투와 ACE2효소 길항으로 인한, 내피세포의 추가적인 IL6 발현 기전

IL-6: Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2, Cytokine and Growth Factor Reviews 53 (2020) 13–24

 

그림1. Schematic representation of SARS-CoV-2 interaction with a target cell .

 

 

그림2. ACE2 downregulation may drive IL-6 production in Angiotensin II-dependent manner

 

 

그림3. Role of IL-6 in respiratory viral infections

 

 

 

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