[코로나] 유황화합물의 코로나 억제

 

일부 바이러스는 황 유기물 포함하고 있는 세포막을 이용해 세포내로 들어간다. 화학자들은 이를 억제해 SARS-CoV-2의 침입을 효과적으로 막을 수 있는 가능성을 발견했다. 

 

세포막은 바이러스가 침투하기 어려우므로,  바이러스는 세포안으로 들어가 숙주를 감염시키기 위해서 세포와 막의 생화학적 특성을 이용한 다양한 전략을 구사한다. 산소가 황원자로 바뀐 알코올과 비슷한 티올 매개 유기물 흡수는 침입 매커니즘의 하나로, 에이즈를 일으키는 HIV를 통해 알려졌다. 강한 화학반응과 결합 때문에 이에 대한 효과적인 억제제는 아직 없다.

 

그런데, 제네바 대학의 연구팀은 지금까지 사용해 온 것보다 5,000배까지 더 효과적인 억제제를 밝혀냈다. 이 실험의 예비 테스트 결과가 왕립화학회의 대표 학술지인 Society of Chemistry 저널에 발표되었는데, 이 물질이 SARS-CoV-2  바이러스의 세포 내로의 진입을 막을 수 있다고 한다. 

 

2011년부터 제네바 대학 유기화학과의 스테판 마틸레 교수가 이끄는 이 실험실은 티올(thiols)이 황을 포함한 다른 구조 sulfides– 황이 다른 화학요소와 결합한 분자 -와 어떻게 반응하는지를 연구해 왔다. 마틸레 교수는 이들이  드라마틱하게 상태를 바꿀 수 있기 때문에 매우 특별한 화학 반응이 가능하다고 설명한다. 실제로 공유결합으로 두 원자 사이에 전자가 공유되므로 상황에 따라 유황 원소 사이를 계속 오갈 수 있다.

 

그림1. 티올 매개 흡수. 세포 표면에서 티올기를 가진 공유결합간 다양한 교환을 이용해 바이러스가 세포 안으로 들어간다. 세포 표면에 티올기와 설파이드 결합을 제거하면 이러한 티올 매개성 흡수는 억제되는데, 새로운 항바이러스 치료제를 개발하는 데 응용 가능할 것으로 보인다.

 

세포막 통과

황 화합물은 특히 진핵 세포막과 바이러스, 박테리아, 독소의 외피에 자연적으로 존재한다. 연구에 따르면, 이들은 세포 밖에서 안으로 들어가는 매우 어려운 경로를 가능하게 하는 티올 매개성 흡수 매커니즘에서 중요한 역할을 한다. 즉, 티올과 황화합물 사이의 변화무쌍한 결합이 핵심 과정에 포함된다.  세포에 접근하는 모든 것들은 이 다이나믹한 유황 결합과 연결될 수 있다고 마틸레 교수는 말한다. 유황 결합은 융합이나 엔도사이토시스를 통해 기질이 세포 내로 들어오는 것을 돕는데,  몇 년 전에 한 연구에서 HIV와 디프테리아 톡신이 세포내로 들어올 때 티올기를 이용하는 것으로 밝혀졌다.

 

이러한 화학반응은 잘 알려져 있었지만, 아무도 세포 내로의 유입과 관련이 있을 것으로 생각하지는 않았는데, 아마도 그 이유는 이를 테스트할만한 적절한 억제제가 부족했기 때문일 수 있다. 세포 내로 들어올 때 세포막의 티올이 관여하는 것은 보통 ‘엘먼 시약’을 이용한 억제로 시험해왔는데, 강하게 반응하는 티올과 설파이드에 비해 엘먼 시약의 반응성이 상대적으로 약해 이 테스트가 신임을 얻기에는 불충분했다.

 

Fig2. 엔도사이토시스 : 식세포작용. 식세포작용은 박테리아나 죽은 세포처럼 커다란 물질을 삼키는 작용이다. 막이 물질을 둘러싸고, 식포라고 알려진 액포가 물질을 감싸서 세포 안으로 운반한 뒤 세포 안에서 분해한다.  [출처] 네이버백과

 

억제제 찾기

스테판 마틸레의 실험실은 2020년 봄 첫 번째 코로나로 인한 봉쇄 기간 동안 이 주제에 대해 리뷰를 작성하고 있었는데,  티올 매개성 유입을 억제하는 물질이 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스제로 유용하게 쓰일 수도 있겠다는 생각에 강력한 억제제를 찾기 시작했다. 마틸레 교수의 동료들은 잠재적 억제제를 검토하면서, 실험실에서 형광현미경으로 세포 내 존재를 확인하는 방법으로 형광 탐침자를 황화합물에 표식으로 붙어서 세포 내로의 흡수를 in vitro로 실험하였다. 

 

Fig3.  1. Epidithiodiketopoperazine (ETP)의 COC - 강력한 억제제 / 2. Benzopolysulfane (BPS) 의 COC – 강력한 억제제 / 3~30. 다른 억제제 후보물질

 

이를 통해 엘먼 시약보다 5,000배 이상 효과적인 분자가 확인되었다. 이 훌륭한 억제제를 가지고 연구원들은 제네바에 있는 스타트업인 뉴릭스의 지원을 받아 바이러스 테스트를 시작했는데, SARS-CoV-2 바이러스 막에 있는 단백질을 안전하고 무해한 것으로 바꾼 ‘렌티벡터’라 불리는 실험실 바이러스를 만들어 억제제를 찾는 노력을 하였는데, 후보 물질 중 하나는 in vitro상에서 코로나 바이러스의 세포 내 진입을 매우 효과적으로 막는 것으로 나타났다.

 

초기단계에 있는 이 실험 결과만을 가지고 우리가 코로나 바이러스를 억제시킬 수 있는 항바이러스제를 발견했다고 말하기에는 아직 시기상조이지만, 티올이 매개하는 바이러스의 세포 내 진입이 미래에 항바이러스를 개발하는데 중요한 요소가 될 수 있을 것으로 생각된다. 

 

 

Chemical Science, 2021; DOI: 10.1039/d0sc05447j

 

 

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